霍岩
生物系统建模和仿真的系统，结合机器学习在生物学中的应用，代表了计算技术和生命科学的关键交叉点，旨在理解复杂的生物现象。从17世纪早期的解剖学研究到当代研究的复杂数字模型和模拟，这个多学科领域已经有了显着的发展。值得注意的是，20世纪后期建立的生物模型数据库为带注释的开放生物模型提供了一个存储库，促进了科学界的广泛合作和研究[1][2]。 数学和计算模型构成了生物系统建模的支柱，封装了DNA、RNA、蛋白质和代谢物等生物成分的行为和相互作用。这些模型依靠先进的数学框架和计算能力来模拟生化系统，为生物网络中的细胞机制和涌现行为提供了关键的见解[3]。该过程通常涉及生物学家和建模者之间的密切合作，以迭代方式构建、测试和完善这些模型，确保它们准确反映生物学现实[4]。 机器学习，特别是深度学习的出现，通过分析大型和复杂的生物数据集，进一步推动了该领域的发展。机器学习算法擅长识别模式和生成预测模型，这对于研究遗传网络、信号转导途径和其他关键生物过程非常宝贵。尽管这些模型的可解释性存在挑战，但机器学习与传统生物建模的集成继续为研究和发现提供有希望的新途径[5][6]。 该领域的一个突出方面是强调可重复性和标准化。采用系统生物学标记语言 （SBML） 等格式可确保模型的可复制性和一致性，便于在各种生物学研究场景中使用。然而，挑战依然存在，特别是生物数据的组合复杂性以及需要强大的算法来管理这种复杂性。生物学计算建模网络（COMBINE）等倡议的持续努力旨在通过促进社区驱动的标准和方法来解决这些问题[7]。 总之，建模、仿真和机器学习在生物学中的集成站在科学创新的最前沿，为生物系统的复杂性提供了深刻的见解。虽然仍然存在重大挑战，特别是在数据复杂性和模型可解释性方面，但计算工具和协作框架的持续进步有望推动我们对生物过程的理解和操纵的未来突破[8][9]。
历史沿革
通过建模和模拟对生物系统进行研究具有丰富的历史轨迹，其特点是重要的里程碑和渐进的进步。在17世纪初，威廉·哈维（William Harvey）做出了开创性的贡献，他证明了血液循环，并提出了连接动脉和静脉的毛细血管的存在，这一想法比毛细血管的实际发现早了几十年[1]。哈维还探索了胚胎学，提出所有动物都会经历一个阶段，在这个阶段，它们作为未分化的生物群体存在，从而为未来的发育生物学研究奠定了基础[1]。 19世纪见证了生物学的显着进步，这进一步推动了生物建模的发展。在这个时代，建立了几个基础理论，包括进化论和细胞理论。此外，胚胎学领域取得了重大进展，并发现了遗传的基本规律，所有这些都有助于更深入地了解生物过程及其潜在机制[1]。 进入 20 世纪后期，数字技术的出现为生物系统的建模和模拟带来了变革性的变化。这一时期的一个值得注意的发展是创建了生物模型数据库，这是一个在线存储库，用于托管用系统生物学标记语言（SBML）编写的带注释的开放生物模型[2]。该数据库提供了一个平台，用于存储和共享与生物和生物医学系统相关的大量数学模型，从而促进科学界的研究和合作[3][4]。 2017 年，BioModels 宣布了其第 31 个版本，显着扩展了其存储库，包括 144,710 个模型，其中 1,640 个在文献中发表，143,070 个从通路资源中自动生成[4]。该数据库的模型经过精心策划，以确保符合MIRIAM标准，并通过模拟进行验证，以匹配已发表的结果[4]。BioModels还通过提倡使用SBML、CellML、COMBINE archive和PharmML等标准格式，以及在策展过程中将专有格式转换为这些社区标准来支持互操作性[5]。 21世纪生物数据的快速生成和机器学习方法的进步进一步推动了该领域的发展。机器学习，尤其是深度学习，在分析复杂的生物数据和生成预测模型方面已经显示出前景。然而，这些模型的可解释性仍然是一个挑战，因为研究人员经常寻求超越单纯预测准确性的生物学见解[6][7]。尽管存在这些挑战，但机器学习与生物建模的集成继续为理解和模拟复杂的细胞系统开辟了新的途径[7][8]。
生物系统建模原理
生物系统建模涉及动态模型的构建和分析，称为“生物模型”，它代表了从分子相互作用到生态系统动力学的各种生物过程[9]。这些模型封装了DNA、RNA、蛋白质和代谢物等生物成分的行为和相互作用，通常需要先进的数学框架来准确描述生物系统的复杂性[10]。
数学和计算模型
数学生物学学科通过利用计算机能力和定量方法的进步，在开发这些模型方面发挥着关键作用[2]。它涉及创建模拟生化系统的复杂数学结构，包括信号转导级联、代谢途径和基因调控网络[11]。这些数学模型是系统生物学不可或缺的一部分，提供了对复杂生物相互作用产生的紧急行为的见解[10]。
模型构建和解释
构建生物模型的过程通常涉及生物学家和建模者之间的合作。生物学家提供有关生物系统内刺激和反应的半定量信息，而建模者则通过正向和逆向建模技术将这些信息转换为数学结构[12]。这种迭代过程允许生成和测试新的假设，并基于仿真结果完善概念模型[12]。
机器学习的作用
机器学习技术，包括深度学习和概率图形模型，越来越多地用于生物系统的建模。这些方法能够识别大型生物数据集中的复杂模式和关系，从而促进传统计算方法可能无法发现的复杂预测和新见解[10]。机器学习有助于对遗传网络、信号转导途径和其他关键生物过程进行建模，从而增强我们对这些系统潜在机制的理解[10]。
标准品和重现性的重要性
为了使模型可靠和有用，其属性和行为的可复制性和可再现性至关重要。为模型规范和传播建立明确的标准对于实现这一目标至关重要[13]。BioModels数据库通过存储符合既定标准的精选模型来举例说明这种方法，确保模型在应用于各种生物场景时产生一致的模拟结果[4][5]。
应用和限制
建模和仿真是探索现代生物学数据丰富的环境的重要工具。这些模型有助于以更易于理解和方便的形式表示复杂的生物现实，从而能够更好地解释和分析生物现象[14]。然而，认识到计算模型的局限性至关重要，特别是在处理大量参数时，这可能导致组合爆炸和不切实际的计算需求[14]。因此，提倡一种结合机理和机器学习模型的综合方法，以弥合理解差距并提高预测能力[15]。 通过了解这些原理，研究人员可以更好地驾驭生物系统建模的复杂性，最终导致生物过程的更准确和信息丰富的表示。
生物系统建模中的机器学习
机器学习技术通过提取隐藏在大型数据集中的模式并使用这些模式对未来数据进行准确预测，正在彻底改变生物系统建模领域。通过分析生物系统中生物成分之间的关系，机器学习可以揭示集体行为，这对于理解所研究的系统至关重要[16]。
方法和技术
机器学习包括各种数据分析技术，旨在从多维数据集构建预测模型。这些技术已成为现代生物学研究不可或缺的一部分，特别是用于研究复杂的细胞系统，如生物网络[7]。大数据技术的使用使研究人员能够提取、收集、过滤和存储大量数据，这些数据描述了模拟细胞信号系统内随时间推移的相互作用。然后，数据挖掘和机器学习方法，如探索性数据分析、特征选择技术和监督神经网络模型，可以应用于这些数据集，以获得关于生物系统的新推论和知识[17]。 机器学习中存在两种主要范式：监督学习和无监督学习。监督学习算法从训练实例中学习一组输入变量与指定的因变量或标签之间的关系，使它们能够预测新实例的结果。另一方面，无监督学习算法（包括聚类算法）旨在在没有预先标记响应的情况下在输入数据中找到模式或内在结构[18][19]。
在生物学中的应用
由于生物数据的复杂性和规模不断扩大，机器学习在生物学中的应用已经显着扩展。机器学习技术可用于生成预测可能结果的模型，有助于研究复杂的细胞系统和生物网络[7][20]。深度学习是机器学习的一个子集，由于其能够处理有监督和无监督的任务，因此在基因组学、医学和医疗保健等领域显示出特别的前景。它已成功应用于下一代测序（NGS）技术，以高通量和具有成本效益的方式分析全基因组遗传变异、基因表达和其他生物学现象[6]。 机器学习在预测蛋白质结构和功能、对遗传网络进行建模以及分析高通量微阵列数据和全基因组关联研究方面也发挥着至关重要的作用。这些应用帮助研究人员了解疾病标志物、酶功能和其他关键生物过程[21][10]。尽管机器学习模型很有效，但通常需要生物信息才能成功应用，因为它们可能无法生成具有重要生物学相关性的显式模型[6]。
用于建模和仿真的计算工具和软件
计算建模和仿真已成为生物系统研究的重要工具。它们使研究人员能够进行数千个模拟实验，从而确定最有前途的实验室实验来解决特定的生物学问题。今天的计算模型可以在多个层面上研究生物系统，从细胞子系统到整个生物体[22]。
生物模型数据库
BioModels是一个由欧洲分子生物学实验室、生物技术和生物科学研究委员会以及创新药物计划支持的在线存储库。它提供了大量基于数学的生物和生物医学系统模型。该数据库包含与生理学和药物研究相关的基于文献的模型，并以标准格式提供。BioModels的使命是为系统建模社区提供科学文献中发表的可重复、高质量和可免费访问的模型[3][2]。
系统生物学标记语言 （SBML）
系统生物学标记语言 （SBML） 是一种标准格式，用于对生物系统的计算模型进行编码。它通过为基于常微分方程组的模型提供定义明确的通用数学结构，确保模型仿真的可复制性和再现性。二十多年来，SBML已成为该领域的黄金标准，各种软件包将其功能扩展到基于约束的模型等[13]。
COMBINE 网络
生物学网络中的计算建模 （COMBINE） 协调了几项正在进行的标准开发工作，包括 SBML 和系统生物学图形符号 （SBGN）。这些标准对于模型的可重复性和集成到更广泛的生物学研究计划中至关重要[13]。
MLInterfaces和生物导体
Bioconductor项目包括一个名为MLInterfaces的软件包，该软件包简化了机器学习方法在高通量生物数据（如基因表达微阵列）中的应用。该工具允许研究人员在R编程环境中应用机器学习技术，为统计基因组学和生物信息学研究提供了一个强大的框架[19]。
机器学习库
机器学习已成为现代生物学研究不可或缺的一部分。Selene（一个基于 PyTorch 的序列数据深度学习库）等库提供了分析生物序列的功能。这些工具帮助研究人员从大型数据集中构建预测模型，并对生物过程做出准确的预测[20]。
JAX公司
JAX 是一个 Python 库，它为数值计算提供可组合转换，使其可用于开发计算生物学中的机器学习模型。它能够转换Python+NumPy程序，从而实现高效灵活的建模和仿真工作流程[20]。 通过利用这些计算工具和软件，研究人员可以有效地模拟和模拟复杂的生物系统，促进我们对生物过程的理解，并能够开发新的治疗策略。
有影响力的案例研究
机器学习已日益成为计算生物学、生物信息学和健康信息学众多项目的关键工具。然而，初学者和生物医学研究人员往往缺乏有效运行数据挖掘项目的经验，这可能导致常见的错误或过于乐观的结果[23]。本节介绍了一些有影响力的案例研究，说明了机器学习在生命科学中的应用，提供了对该领域挑战和突破的见解。
计算研究中的可重复性
现代科学研究的一个重要问题是可重复性危机，它影响了很大一部分科学文章[9]。虽然实验研究一直是这场危机的主要焦点，但尽管计算机程序具有理论上的可重复性，但计算研究也面临着挑战。在 1990 年代，Claerbout 和 Karrenbach 正式提出了使电子出版物可复制的概念，强调了可重复性在计算研究中的重要性[9]。BioModels存储库旨在通过向系统建模社区提供高质量、可重复的模型来应对这些挑战[3]。
蜂窝系统中的机器学习
机器学习技术对于研究复杂的细胞系统（如生物网络）至关重要。这些技术使研究人员能够生成从大型数据集中学习的模型，并对可能的结果进行预测[7]。这种方法彻底改变了我们对细胞机制和疾病进展的理解。例如，通过将机理建模与机器学习相结合，研究人员可以在患者预后预测和对疾病进展的机理理解之间提供缺失的环节[15]。这种整合对于将分子系统生物学的进步转化为更高水平的生物组织至关重要，从而使个性化医疗更加有效和具有成本效益[24]。
精准医疗与个性化治疗
精准医学考虑了个体基因组变异性，利用大规模生物数据库和机器学习将患者群体与特定的治疗方式相匹配[10]。这种方法在定制治疗方面取得了重大进展，改善了对个人健康轨迹和未来健康问题的预测。个性化医疗旨在根据个人的易感性、健康史和其他个人特征定制治疗方案，使医疗保健更加精确和有效[24]。
医疗保健和生物技术创新
人工智能 （AI） 和机器学习 （ML） 在生物学研究中的整合导致了医疗保健和生物技术领域的众多创新[25]。这些技术正在彻底改变生物学研究的进行方式，为复杂的问题提供新的见解和解决方案，例如用于PCR的高效引物设计、生物图像分析和蛋白质的反向翻译[10]。培养在这些领域多才多艺的新一代研究人员对于充分利用这些创新的潜力并将其转化为临床应用至关重要[15]。 通过重点介绍这些有影响力的案例研究，本节强调了机器学习在生命科学领域的变革潜力。它还强调需要严格的培训和可重复性标准，以确保这些进步带来有意义和可靠的科学进步。
计算生物学的现状和未来发展方向
当前状态
近年来，计算生物学取得了长足的进步，利用先进的算法、数据结构和可视化工具对复杂的生物系统进行建模和模拟[26]。这个多学科领域包括细胞子系统的计算机模拟，如代谢网络、信号转导途径和基因调控网络，以分析和可视化这些细胞过程中错综复杂的联系[26]。 整合结构生物学突破了结构和功能表征的界限，使理解更大、更复杂的生物系统成为可能，最终促进了我们对活细胞的理解[27]。计算生物学的重大发展使许多蛋白质和蛋白质复合物的表征成为可能，增强了我们调节和设计分子相互作用和功能的能力[27]。 该领域的关键方法之一是使用概率图形模型和其他机器学习技术来建模遗传网络[10]。机器学习在识别转录因子结合位点和模拟遗传、信号转导和代谢网络中的相互作用方面也发挥了关键作用[10]。这种方法得到了生化网络数学模型的补充，这些模型仍然是现代系统生物学的核心[11]。 深度学习是机器学习的一个子集，在调控基因组学和图像分析等计算生物学应用中显示出巨大的前景[28]。它以将原始数据转换为越来越抽象的特征表示而闻名，以数据驱动的方式封装高度复杂的功能[29]。公开可用的软件框架的出现减少了开发开销，并为从业者提供了一个全面的工具箱，进一步加强了深度学习在生物学研究中的适用性[28]。
未来方向
计算生物学的未来在于机器学习和深度学习技术的不断完善和应用，以解决日益复杂的生物学问题[7][6]。这些技术有望不断发展，在基因组学、医学和医疗保健领域实现更准确的预测和发现[6]。 尽管计算费用高昂，但随机算法对于模拟蜂窝系统中的概率事件仍然至关重要[30]。开发新的数学表示和模拟算法对于克服与高维数据和复杂状态空间相关的挑战至关重要[30][14]。 可视化实时模拟的集成将进一步增强计算模型的可解释性和可访问性，使其对生物学家更具吸引力[14]。然而，至关重要的是要认识到计算建模的局限性，并将其作为更广泛的生物学研究领域中的众多工具之一[14]。 随着软件基础设施的完善，深度学习和其他计算技术将越来越适用于更广泛的生物学问题，推动我们对细胞系统的理解，并促进该领域的新突破[28]。未来几年，跨学科的持续合作对于充分利用计算生物学的潜力至关重要[27][28]。
挑战与未来展望
建模、仿真和机器学习在生物系统领域的集成既带来了重大挑战，也带来了充满希望的未来前景。一个主要挑战在于生物数据的复杂性和维度，这可能导致状态空间快速增长，这使得任何数量的数据和计算都难以提供有价值的见解，而没有与问题相关的算法将状态空间减少到可管理的大小[14]。 此外，虽然计算模型取得了长足的进步，但它们需要严格的规范标准来确保可复制性和可重复性。系统生物学标记语言（SBML）已成为使用常微分方程组的模型的黄金标准，但对于尚未包含在这些标准化工作中的其他建模技术，例如基于规则的多细胞系统模型，仍然存在挑战[13]。 尽管存在这些挑战，但在模拟复杂的生物过程方面取得了重大进展，例如代谢途径、基因调控网络和细胞信号通路。这些模拟不仅产生了可通过实验验证的假设，而且还为复杂生物系统的行为提供了有价值的见解[30]。此外，逆建模技术允许估计全局模型的参数，从而能够测试稳定性、灵敏度和其他对概念模型验证至关重要的特征[12]。 展望未来，制定和采用更全面的标准和方法对于解决当前的局限性至关重要。生物学计算建模网络（COMBINE）和可重复生物医学建模中心等倡议的持续努力凸显了社区驱动的方法在增强模型可重复性和互操作性方面的重要性[13]。随着这些努力的不断发展，未来有望推出更准确、更可靠、更有洞察力的模型，这些模型可以推动我们对生物系统的理解和操纵的进步。
发表回复